http://ohno.coresv.com/lecture/topics/topics_no.cgi RDF for トピックス http://ohno.coresv.com/lecture/topics/topics_no.cgi?no=6221&oya=6221&reno=no&mode=msgview&list=new
N.D. Freedman and others


背　景

コーヒーはもっとも広く摂取されている飲料の一つであるが、コーヒー摂取と死亡リスクとの関連は明らかにされていない。


方　法

米国国立衛生研究所の AARP 食事・健康調査に参加した、ベースラインの年齢が 50〜71 歳の男性 229,119 人と女性 173,141 人において、コーヒー摂取と、その後の全死亡および死因別死亡との関連を検討した。癌、心疾患、脳卒中を有する参加者は除外した。コーヒー摂取はベースラインで 1 回評価した。


結　果

1995〜2008 年の 5,148,760 人年に及ぶ追跡調査において、男性 33,731 人、女性 18,784 人が死亡した。年齢で補正したモデルでは、死亡リスクはコーヒー飲用者で上昇した。しかし、コーヒー飲用者は喫煙をしている割合もより高く、喫煙状態およびその他の可能性のある交絡因子について補正後は、コーヒー摂取と死亡とのあいだに有意な逆相関が認められた。コーヒーを飲む男性の、コーヒーを飲まない男性と比較した死亡の補正ハザード比は、1 日あたりコーヒー 1 杯未満で 0.99（95%信頼区間 [CI] 0.95〜1.04）、1 杯で 0.94（95% CI 0.90〜0.99）、2 杯または 3 杯で 0.90（95% CI 0.86〜0.93）、4 杯または 5 杯で 0.88（95% CI 0.84〜0.93）、6 杯以上で 0.90（95% CI 0.85〜0.96）であった（傾向性の P＜0.001）。女性におけるこれらのハザード比はそれぞれ、1.01（95% CI 0.96〜1.07）、0.95（95% CI 0.90〜1.01）、0.87（95% CI 0.83〜0.92）、0.84（95% CI 0.79〜0.90）、0.85（95% CI 0.78〜0.93）であった（傾向性の P＜0.001）。心疾患、呼吸器疾患、脳卒中、外傷および事故、糖尿病、感染症による死亡には逆相関が認められたが、癌による死亡には認められなかった。結果は、喫煙歴がない人、ベースラインで健康状態がとても良好〜きわめて良好と報告した人などのサブグループにおいても同様であった。


結　論

この大規模前向き研究では、コーヒー摂取と、全死亡および死因別死亡とのあいだに逆相関が認められた。これが因果関係を示すものなのか、関連を示すものなのかは、今回のデータからは判断できない。（米国国立衛生研究所　国立がん研究所がん疫学・遺伝学部門の所内研究プログラムから研究助成を受けた。）


（N Engl J Med 2012; 366 : 1891 - 904.）
Copyright © 2012 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1112010 ]]> 2012-05-18T10:13+09:00 http://ohno.coresv.com/lecture/topics/topics_no.cgi?no=6220&oya=6220&reno=no&mode=msgview&list=new
W.A. Ray and others


背　景

マクロライド系抗菌薬のなかには、不整脈を誘発し心臓突然死のリスク増加と関連しているものがあるが、アジスロマイシンは心毒性がほとんどないと考えられている。しかし不整脈に関する報告からは、アジスロマイシンにより心血管系死亡リスクが上昇する可能性が示唆されている。


方　法

テネシー州メディケイドコホートを対象に調査を行った。このコホートは、薬剤による心臓への短期的影響に関連した死亡リスクの上昇を検出するよう設計され、心血管系以外の重篤な疾患を有する患者と、入院中・入院直後の人-時間を除外した。このコホートには、アジスロマイシンを使用した患者（347,795 処方件数）、傾向スコアをマッチさせた抗菌薬を使用していない人（1,391,180 対照期間）、およびアモキシシリン（1,348,672 処方件数）、シプロフロキサシン（264,626 処方件数）、レボフロキサシン（193,906 処方件数）を使用した患者が含まれた。


結　果

5 日間の治療において、アジスロマイシンを使用した患者では、抗菌薬を使用しなかった人と比較して、心血管系死亡リスクが上昇し（ハザード比 2.88、95%信頼区間 [CI] 1.79〜4.63、P＜0.001）、全死因死亡リスクが上昇した（ハザード比 1.85、95% CI 1.25〜2.75、P＝0.002）。5 日間の治療でアモキシシリンを使用した患者の死亡リスクは上昇しなかった。アモキシシリンと比較して、アジスロマイシンは心血管系死亡リスクの上昇（ハザード比 2.49、95% CI 1.38〜4.50、P＝0.002）と、全死因死亡リスクの上昇（ハザード比 2.02、95% CI 1.24〜3.30、P＝0.005）と関連しており、100 万治療あたり心血管系死亡が 47 件増加すると推定され、心血管疾患リスクが最高十分位群の患者では 100 万治療ごとに心血管系死亡が 245 件増加すると推定された。心血管系死亡リスクはアジスロマイシンを使用した患者のほうがシプロフロキサシンを使用した患者よりも有意に増加したが、レボフロキサシンを使用した患者との有意差は認められなかった。


結　論

5 日間のアジスロマイシン治療で心血管系死亡の絶対数がわずかに増加した。これはベースラインの心血管疾患リスクが高い患者でもっとも顕著であった。（米国国立心臓・肺・血液研究所、米国医療研究品質局治療教育研究センターから研究助成を受けた。）


（N Engl J Med 2012; 366 : 1881 - 90.）
Copyright © 2012 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1003833 ]]> 2012-05-18T10:03+09:00 http://ohno.coresv.com/lecture/topics/topics_no.cgi?no=6219&oya=6219&reno=no&mode=msgview&list=new
S. Homma and others


背　景

洞調律の心不全患者に対して、ワルファリン療法とアスピリン療法のいずれかが優れているかは明らかになっていない。


方　法

左室駆出率（LVEF）が低下した洞調律の患者に対して、ワルファリン（目標国際標準比 2.0〜3.5）による治療とアスピリン（325 mg/日）による治療のいずれかが優れているかを検討するための試験を計画した。最長 6 年（平均 [±SD] 3.5±1.8）にわたり 2,305 例を追跡した。主要転帰は、脳梗塞・脳内出血・全死因死亡から成る複合エンドポイントが最初に発生するまでの期間とした。


結　果

主要転帰の発生率は、ワルファリン群で 100 患者・年あたり 7.47 件、アスピリン群で同 7.93 件であった（ワルファリン群のハザード比 0.93、95%信頼区間 [CI] 0.79〜1.10、P＝0.40）。したがって、全体的には両治療で有意差は認められなかった。経時変化解析では、ハザード比は経時的に変化し、追跡調査 4 年目までにワルファリンのほうがアスピリンよりもわずかに優位性を示したが、境界線上の有意差にすぎなかった（P＝0.046）。ワルファリンは、アスピリンと比較して、追跡期間を通じて脳梗塞の発生率の有意な低下と関連していた（100 患者・年あたり 0.72 件 対 1.36 件、ハザード比 0.52、95% CI 0.33〜0.82、P＝0.005）。重大な出血の発生率は、ワルファリン群では 100 患者・年あたり 1.78 件であったのに対し、アスピリン群では 0.87 件であった（P＜0.001）。脳内出血と頭蓋内出血の発生率には、群間で有意差は認められなかった（ワルファリン群では 100 患者・年あたり 0.27 件、アスピリン群では 0.22 件、P＝0.82）。


結　論

LVEF が低下した洞調律の患者に対し、ワルファリンによる治療とアスピリンによる治療とで、全体的には主要転帰に有意差は認められなかった。ワルファリンによる脳梗塞のリスク減少は、重大な出血のリスク増加によって相殺された。ワルファリンかアスピリンかの選択は、患者ごとに個別化すべきである。（米国国立神経疾患・脳卒中研究所から研究助成を受けた。WARCEF ClinicalTrials.gov 番号：NCT00041938）


（N Engl J Med 2012; 366 : 1859 - 69.）
Copyright © 2012 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1202299 ]]> 2012-05-18T10:00+09:00 http://ohno.coresv.com/lecture/topics/topics_no.cgi?no=6218&oya=6218&reno=no&mode=msgview&list=new
ゲノムの空間的構造は生物学的機能と関連している。

一方、近年のゲノム技術の進歩により、染色体のコンホメーションがゲノム規模で評価できるようになった。

今回、ゲノムの空間構造について、2つの研究グループが相補的な内容の論文を発表している。

B Renたちは、3C（chromosome conformation capture）技術を改変したHi-Cという手法を用い、ヒトとマウスのゲノムの三次元構造を、胚性幹細胞と最終分化した細胞種で調べた。

メガ塩基サイズの大きなクロマチン相互作用領域が、ゲノム構造の広範囲にわたって、保存された特徴として存在することがわかり、これは「トポロジカルドメイン（topological domain）」と命名された。

E Heardたちは、5C（chromosome conformation capture carbon-copy）技術と高解像度顕微鏡観察により、マウスX染色体のX不活性化中心などの広い範囲にわたる染色体相互作用の高解像度マップを作成した。

また、それぞれトポロジカルに関連のある一群の領域と、調節機能を持つと考えられる新規の長鎖遺伝子間RNAの存在も明らかにされた。

Letters to Nature p.376
Letters to Nature p.381 ]]> 2012-05-18T09:54+09:00 http://ohno.coresv.com/lecture/topics/topics_no.cgi?no=6217&oya=6217&reno=no&mode=msgview&list=new
ポリコーム群(PcG)タンパク質は、後成的遺伝子制御や発生、疾患において中心的な役割を果たしている。

このタンパク質は細胞周期も制御しているがその仕組みはよくわかっていない。

PcGタンパク質は、クロマチン構造を変化させることを介して、標的遺伝子の転写をサイレンシングしていると考えられている。

Mohd-Saripたちは、細胞周期調節において基準となるPcGタンパク質「Posterior sex combs」の、直接的なサイクリンB破壊を介しての予期しない転写非依存の機能を明らかにした（p.744，4月5日号電子版)。

Transcription-Independent Function of Polycomb Group Protein PSC in Cell Cycle Control ]]> 2012-05-18T09:51+09:00 http://ohno.coresv.com/lecture/topics/topics_no.cgi?no=6216&oya=6216&reno=no&mode=msgview&list=new
がんの進行を直接的あるいは間接的に駆動するのは、がん細胞で特徴的にみられる劇的な遺伝子変異とそこからもたらされる異常なたんぱく質の発現によるものである。

ヒト大腸がんの初代培養細胞において、Akhtar-Zaidiたちは、遺伝子発現の制御において決定的であることが知られている「エンハンサー」配列に見出される後成的に修飾された染色質のパターンを分析した（ｐ.736、4月12日号電子版)。

ある後成的エンハンサーのしるしが、大腸がん細胞に特異的に付随していることが明らかにされたのである。

Epigenomic Enhancer Profiling Defines a Signature of Colon Cancer ]]> 2012-05-18T09:48+09:00 http://ohno.coresv.com/lecture/topics/topics_no.cgi?no=6215&oya=6215&reno=no&mode=msgview&list=new
タンパク質の共有結合性（翻訳後）修飾は、そのタンパク質の機能調節において重要である。

ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ 1 (PARP-1)はポリ(ADP-リボース)を合成し、これがDNA修復に関与するタンパク質に付着し、そしてそのタンパク質を制御する。

Langelierたち（p. 728;Ganneたちによる展望記事参照）はx線結晶解析と生化学的解析を用いて、PARP-1がどのようにしてDNA損傷を検知し、そしてDNAとの相互作用がポリ(ADP-リボシル化）の活性化とどのように結びついているかを実証した。

Structural Basis for DNA Damage?Dependent Poly(ADP-ribosyl)ation by Human PARP-1 ]]> 2012-05-18T09:29+09:00 http://ohno.coresv.com/lecture/topics/topics_no.cgi?no=6214&oya=6214&reno=no&mode=msgview&list=new
発生の過程において、上皮組織は分化して機能的な組織や器官となる。

組織の変形を促進するために、遺伝子の発現が局所的な細胞の機械的性質をどのように制御しているかはあまりよく理解されていない。

Bosveldたち（p. 724,4月12日号電子版）は、シュウジョウバエの上皮組織における全体的な組織の収縮を行なうために、保存されたFat/Dachsous/Four-jointedシグナル伝達経路により、局所的な細胞の機械的性質がどのように制御されているかを明らかにした。

Mechanical Control of Morphogenesis by Fat/Dachsous/Four-Jointed Planar Cell Polarity Pathway ]]> 2012-05-18T09:28+09:00 http://ohno.coresv.com/lecture/topics/topics_no.cgi?no=6213&oya=6213&reno=no&mode=msgview&list=new
関節軟骨の進行性破壊によって特徴付けられる骨関節炎は、合衆国においては2500万人を越える人々に影響を与えている。

関節に存在する間葉系幹細胞(MSCs)は、多分化能の成体幹細胞であり、様々な細胞型に分化することが出来る。

Johnsonたち（p. 717,4月5日号電子版）は、低分子のカルトゲニンを同定したが、in vitroの実験においてこの分子によって誘導されたMSCsは選択的に軟骨細胞へと分化した。

局所的に投与すると、カルトゲニンは骨関節炎の二つの動物モデルにおいて効果があった。

A Stem Cell?Based Approach to Cartilage Repair ]]> 2012-05-18T09:26+09:00 http://ohno.coresv.com/lecture/topics/topics_no.cgi?no=6212&oya=6212&reno=no&mode=msgview&list=new
M. Attal and others


背　景

65 歳未満の多発性骨髄腫患者に対しては、自家幹細胞移植を併用する大量化学療法が標準治療となっている。移植後はほぼ必ず残存病変が存在し再発の原因となる。この第 3 相プラセボ対照試験では、移植後のレナリドミドによる維持療法の有効性を検討した。


方　法

第一選択の移植後、進行性病変を認めない 65 歳未満の患者 614 例を、維持療法として、再発するまで、レナリドミドを投与する群（最初の 3 ヵ月間は 10 mg/日で、忍容性がある場合には 15 mg に増量）とプラセボを投与する群に無作為に割り付けた。主要エンドポイントは無増悪生存期間とした。


結　果

レナリドミド維持療法群では、無増悪生存期間中央値が改善した（41 ヵ月に対しプラセボ群 23 ヵ月、ハザード比 0.50、P＜0.001）。この有益性は、β2-ミクログロブリン値に基づくサブグループ、細胞遺伝学的プロファイルに基づくサブグループ、移植後の反応に基づくサブグループなど、すべての患者サブグループで認められた。追跡期間中央値は 45 ヵ月で、両群とも 70%を超える患者が 4 年の時点で生存していた。グレード 3 または 4 の末梢神経障害の発生率は両群で同程度であった。二次原発癌の発生率は、レナリドミド群で 100 患者・年あたり 3.1 であったのに対し、プラセボ群では 100 患者・年あたり 1.2 であった（P＝0.002）。レナリドミド群では、無イベント生存期間（イベントには二次原発癌が含まれる）の中央値が有意に改善した（40 ヵ月に対しプラセボ群 23 ヵ月、P＜0.001）。


結　論

移植後のレナリドミド維持療法により、多発性骨髄腫患者の無増悪生存期間と無イベント生存期間が有意に延長した。無作為化から 4 年の時点における全生存期間は両群で同程度であった。（臨床研究病院プログラムほかから研究助成を受けた。ClinicalTrials.gov 番号：NCT00430365）


（N Engl J Med 2012; 366 : 1782 - 91.）
Copyright © 2012 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1114138 ]]> 2012-05-11T10:27+09:00 http://ohno.coresv.com/lecture/topics/topics_no.cgi?no=6211&oya=6211&reno=no&mode=msgview&list=new
P.L. McCarthy and others


背　景

多発性骨髄腫患者において、自家造血幹細胞移植後の無増悪期間がレナリドミドによる維持療法によって延長するかどうかについてのデータは不足している。


方　法

2005 年 4 月〜2009 年 7 月に、71 歳未満で、幹細胞移植後 100 日の時点で病勢安定、または境界奏効（marginal response）、部分奏効、完全奏効のいずれかを達成していた患者 460 例を、レナリドミド群またはプラセボ群に無作為に割り付け、病勢進行まで投与を行った。レナリドミドの開始用量は 10 mg/日（5〜15）であった。


結　果

2009 年に、予定されていた中間解析でレナリドミド群の無増悪期間に有意な延長が認められ、試験薬の割付けが非盲検化された。非盲検化の時点で、レナリドミド群の 20%とプラセボ群の 44%が、病勢が進行するか死亡していた（P＜0.001）。プラセボ群で病勢が進行しなかった残り 128 例のうち、86 例がレナリドミド投与にクロスオーバーした。追跡期間中央値 34 ヵ月の時点で、レナリドミド群の 231 例中 86 例（37%）と、プラセボ群の 229 例中 132 例（58%）は、病勢が進行するか死亡していた。無増悪期間中央値は、レナリドミド群 46 ヵ月、プラセボ群 27 ヵ月であった（P＜0.001）。レナリドミド群では計 35 例（15%）、プラセボ群では計 53 例（23%）が死亡した（P＝0.03）。グレード 3 または 4 の血液学的有害事象とグレード 3 の血液以外の有害事象は、レナリドミド群でより高頻度に発生した（両比較について P＜0.001）。レナリドミド群の 18 例（8%）とプラセボ群の 6 例（3%）に二次原発癌が発生した。


結　論

骨髄腫患者において、造血幹細胞移植後 100 日目に開始するレナリドミド維持療法によって、毒性と二次癌は増加したが、無増悪期間が有意に延長し、全生存率が有意に改善した。（米国国立がん研究所から研究助成を受けた。ClinicalTrials.gov 番号：NCT00114101）


（N Engl J Med 2012; 366 : 1770 - 81.）
Copyright © 2012 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1114083 ]]> 2012-05-11T10:26+09:00 http://ohno.coresv.com/lecture/topics/topics_no.cgi?no=6210&oya=6210&reno=no&mode=msgview&list=new
A. Palumbo and others


背　景

レナリドミドは、多発性骨髄腫に対して殺腫瘍作用と免疫調節作用をもつ。この二重盲検多施設共同無作為化試験では、新たに多発性骨髄腫と診断された 65 歳以上の患者を対象に、メルファラン＋プレドニゾン（prednisone）＋レナリドミドによる導入療法後にレナリドミドによる維持療法を行うレジメン（MPR-R）を、メルファラン＋プレドニゾン＋レナリドミド（MPR）またはメルファラン＋プレドニゾン（MP）による導入療法後にプラセボを投与するレジメンと比較した。


方　法

移植に不適格な患者を、MPR-R 群（4 週間を 1 サイクルとして MPR を 9 サイクル投与後、レナリドミドによる維持療法を再発または病勢進行まで行う [152 例]）、MPR 群（MPR を投与し維持療法を行わない [153 例]）、MP 群（MP を投与し維持療法を行わない [154 例]）に無作為に割り付けた。主要エンドポイントは無増悪生存期間とした。


結　果

追跡期間中央値は 30 ヵ月であった。無増悪生存期間中央値は、MPR-R 群（31 ヵ月）が、MPR 群（14 ヵ月、ハザード比 0.49、P＜0.001）、MP 群（13 ヵ月、ハザード比 0.40、P＜0.001）よりも有意に長かった。奏効率は、MPR-R 群と MPR 群が優れていた（77%、68%に対し MP 群 50%；MP 群との比較でそれぞれ P＜0.001、P＝0.002）。MPR-R に関連する無増悪生存期間への利益は、65〜75 歳の患者で認められたが、75 歳を超える患者では認められなかった（治療と年齢の交互作用について P＝0.001）。導入療法後、ランドマーク解析において、MPR-R により、年齢とは独立して病勢進行率が 66%低下したことが示された（MPR との比較によるハザード比 0.34、P＜0.001）。導入療法中にもっとも高頻度に認められた有害事象は血液学的事象であり、グレード 4 の好中球減少症が、MPR-R 群の 35%、MPR 群の 32%、MP 群の 8%で報告された。二次原発腫瘍の 3 年発生率は、MPR-R 群 7%、MPR 群 7%、MP 群 3%であった。


結　論

新たに多発性骨髄腫と診断され、移植に不適格な患者では、MPR-R によって無増悪生存期間が有意に延長し、65〜75 歳の患者ではもっとも大きな利益が認められた。（Celgene 社から研究助成を受けた。MM-015 ClinicalTrials.gov 番号：NCT00405756）


（N Engl J Med 2012; 366 : 1759 - 69.）
Copyright © 2012 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1112704 ]]> 2012-05-11T10:25+09:00 http://ohno.coresv.com/lecture/topics/topics_no.cgi?no=6209&oya=6209&reno=no&mode=msgview&list=new
急性骨髄性白血病（AML）では、活性化型のFLT3遺伝子内縦列重複変異が比較的頻繁に起こっている。

これらは予後不良に関連しているが、AML発症の一因となっているのかどうかはまだはっきりしていない。

FLT3キナーゼの阻害剤AC220（キザルチニブ）は、現在AML患者に対する臨床試験で評価が行われているところだが、N Shahたちは、AC220に対して抵抗性を与えるFLT3の二次変異を明らかにしている。

この変異は、AC220処理した細胞株、およびAC220の投与を受け、当初は反応を示した後に再発を見た患者に存在し、FLT3阻害物質の結合を防ぐことで抵抗性をもたらすらしい。

この研究により、一部のAML症例ではFLT3が有望な治療標的であることが確証された。

Letters to Nature p.260 ]]> 2012-05-11T10:24+09:00 http://ohno.coresv.com/lecture/topics/topics_no.cgi?no=6208&oya=6208&reno=no&mode=msgview&list=new
炎症は心不全の発症機序に関与しているが、こうした炎症が何によって始まるのかは解明されていなかった。

今回マウスモデルで、心不全の発症機序にかかわっている炎症経路の1つが突き止められた。

外的ストレスによって損傷を受けたミトコンドリアは、普通はオートファジーによって分解される。

このようにして心臓細胞中に放出されたミトコンドリアDNAが、Toll様受容体（TLR）9を介する炎症応答を引き起こすことがあり、これが心臓の構造や機能の異常につながって死亡率を上昇させることが明らかにされた。

Letters to Nature p.251
News and Views p.179 ]]> 2012-05-11T10:15+09:00 http://ohno.coresv.com/lecture/topics/topics_no.cgi?no=6207&oya=6207&reno=no&mode=msgview&list=new
細胞代謝の根底にあるような複雑な生物学的ネットワークを理解するには、ネットワークの接続性だけでなく、それら多様な生化学的経路を介しての流動についても評価することが必要である。

Schuetzたちは、多様な条件下における反応時の流動の実験的テストと、数学的モデル化とを組み合わせることによって、大腸菌における代謝ネットワークにとってもっとも決定的に見える進化的制約を探求した(p. 601)。

経路が進化するにつれ、満足させるべき複数の競合する目的が出てくるらしい。

その細菌の主たる目的は、与えられた環境条件下で強い成績を挙げることだが、それは、条件変化への応答に必要な調整が最小ですむようにする適応性への要求とバランスされていないといけないのである。

Multidimensional Optimality of Microbial Metabolism ]]> 2012-05-11T10:08+09:00