http://ohno.coresv.com/lecture/q_and_a/qa_no.cgi RDF for Ｑ＆Ａコーナー http://ohno.coresv.com/lecture/q_and_a/qa_no.cgi?no=809&oya=778&reno=779&mode=msgview&list=new
mTOR経路はタンパク質生合成の調節に重要で、多くのヒトがんで活性化されている。

今回、mRNA翻訳のmTORによる制御について、リボソームプロファイリングを使って調べた2つの論文が発表された。

Hsiehたちは前立腺がんとマウスの前立腺腫瘍では、がん浸潤に関連する複数の遺伝子の翻訳が、4EBP1翻訳抑制因子を介してmTORによって調節されていることを見いだした。

現在前立腺がん患者に対する臨床試験が進行中の実験薬INK128は、mTORシグナル伝達を阻害し、マウスモデルでは前立腺がんが浸潤性がんに進行するのを遅らせる。

一方、Thoreenたちは、mTORC1キナーゼが4E-BPタンパク質ファミリーを介して、5′末端にオリゴピリミジンモチーフを持つmRNA群を認識し、調節することを明らかにしている。

Articles p.55
Letters to Nature p.109
News and Views p.50 ]]> 2012-05-07T11:31+09:00 http://ohno.coresv.com/lecture/q_and_a/qa_no.cgi?no=808&oya=258&reno=259&mode=msgview&list=new
　今回、カナダのオタワ大学の研究者らの発表では、第一運動期でも第二運動期でも、有酸素運動を実施すると血糖低下作用がもたらされることが示された。しかし、有酸素運動先行の方が、レジスタンス運動先行で有酸素運動を後で実施したときよりも血糖の下降度が大きいことがわかった。実施している有酸素運動のメニューや強度は同じであり、使用しているエネルギー量は同じはずである。よって、この血糖の下降度の相違は、レジスタンス運動を先行させたことで、エネルギー基質が糖質から脂質にシフトしていることに由来すると想像される。

　また、回復期の血糖値の変動に注目すると、レジスタンス運動先行の場合、回復期の血糖上昇はほとんど生じていない。一方、有酸素運動先行の場合、回復期に一貫して血糖が上昇している。レジスタンス運動先行の場合にはレジスタンス運動中に脂肪組織から動員された遊離脂肪酸が有酸素運動で消費されるのに対し、有酸素運動先行の場合にはレジスタンス運動後の遊離脂肪酸の動員が末梢での糖の消費と拮抗してしまうことをこれらのデータが示唆している。

　さらに、有酸素運動先行の場合、遊離脂肪酸やカテコールアミンの影響がなくなってくると血中グルコースを使って筋肉内のグリコーゲン貯蔵を行うためなのか、徐々に血糖値は低下し、夜間（1時ごろ）には低血糖ぎみにまでなっている。さらに、その後は、インスリン拮抗ホルモンが上昇するのか継続的に血糖が上昇し、早朝（6時ごろ）には血糖値がレジスタンス運動先行の場合よりも高くなっている。これは暁現象とも合致する変動かもしれない。

　このように、本研究の結果は、レジスタンス運動によりエネルギー基質がグルコースから遊離脂肪酸優位にシフトするというエネルギー代謝の変化を、有酸素運動の前に起こすか、後に起こすかで、かなり血糖コントロールが影響を受けることを示している。 ]]> 2012-04-18T10:26+09:00 http://ohno.coresv.com/lecture/q_and_a/qa_no.cgi?no=807&oya=229&reno=481&mode=msgview&list=new
確かに、胸腺には自己に反応するT細胞を排除するメカニズムが備わっている。それなのに自己免疫疾患を発症するのは、胸腺のそのメカニズムが正常に働かず自己に反応するT細胞を排除し切れない、つまりT細胞受容体の多様性が正常より高過ぎる状態だからだと考えられてきた。

ところが、そう断言できないことが、だんだんと分かってくる。

実は、自己に反応するT細胞が排除されなくなることが原因であると証明されている自己免疫疾患はほとんど知られていない。

一方、T細胞受容体の遺伝子がランダムに変化する際に働く酵素に異常がある場合や、生後3日目のマウスの胸腺を摘出した場合に、自己免疫疾患を発症することが分かってきた。

どちらも、T細胞受容体の多様性が正常より極端に低い状態だ。

「自己免疫疾患にならないのは、自己に反応するT細胞がすべて排除されているからではなく、T細胞の中に免疫応答を抑える細胞が存在するからではないか」。そう考えられるようになってきたのである。

で、現在は、、、、

胸腺において、自己抗原に強く結合する受容体を持つ未成熟胸腺細胞は、アポトーシスを起こす他、Foxp3を発現して制御性T細胞へと分化する。

制御性T細胞は、自己免疫や炎症、アレルギーなど過剰な免疫応答を抑制する。

自己抗原に弱く結合する受容体を持つものは、通常のT細胞へと分化する。

抗原に出会う前のT細胞はナイーブT細胞と呼ばれる。

リンパ組織へ出ていったナイーブT細胞は、樹状細胞による抗原提示で活性化され、1型や2型などさまざまなヘルパーT細胞に分化する。ヘルパーT細胞はそれぞれ異なるサイトカインを分泌してB細胞やキラーT細胞などに働き掛けて、病原体を排除する。

また、末梢における活性化の過程でT細胞の中には一過的にFoxp3を発現するものがあるが、Foxp3の発現は長続きせず、ヘルパーT細胞へと分化する。

この現象が解明されるまでには、一つのドラマがあった。

Foxp3 が制御性T細胞のマスター遺伝子であると発表された2003年当時、制御性T細胞は必ずFoxp3を発現しており、どんな環境においても制御性T細胞であり続けると信じられていた。

ところが、Foxp3の発現を失ってヘルパーT細胞に分化するものがあるという報告が、次々と出されて行くのだった。

T細胞をつくることができないマウスに、Foxp3を発現している制御性T細胞を移植すると、4週間後には約50％の細胞でFoxp3の発現が消失することを発見。Foxp3の発現を消失したT細胞には、免疫応答を抑制する機能はない。逆に、サイトカインを分泌するなどヘルパーT細胞としての機能を持ち、免疫を促進させる。どの種類のヘルパーT細胞に分化するかは、その細胞が置かれた環境に依存することも分かった。。。。と。

例えば腸管のパイエル板と呼ばれるリンパ組織では、制御性T細胞はFoxp3の発現を失って、ろ胞性ヘルパーT細胞に分化し、B細胞に働き掛けて抗体産生を誘導する・・・というように。。

この成果は、『Science』2009年3月13日号に掲載された。

この段階で、疑問が生ずる。「免疫応答を抑制する制御性T細胞が、免疫応答を促進するヘルパーT細胞に分化することが本当にあるのだろうか」と。

答えは、、、、

制御性T細胞への分化が完了した細胞がヘルパーT細胞になってしまうことはなく、制御性T細胞とは別に通常のT細胞の中にも一時的にFoxp3を発現するものがあり、それがFox3の発現を失ってヘルパーT細胞に分化するのである。

Foxp3を発現しているから制御性T細胞であると考えたことが、そもそもの間違いだったのだ。

Foxp3を発現し一見同じに見える二つのT細胞には、実は大きな違いがあることが分かってきた。

ドイツの研究グループは、制御性T細胞では、Foxp3遺伝子の中で自身の発現を調節する働きをするエンハンサーという領域が脱メチル化されていることを発見。これは、Foxp3を安定に発現し続けることができる状態にあることを意味する。

一方、Foxp3の発現を失ってヘルパーT細胞に分化する能力を持ったT細胞では、Foxp3を発現するにもかかわらずエンハンサー領域がメチル化されていることを発見した。そのため、Foxp3の発現は一過性で不安定になる。

制御性T細胞であるためにはFoxp3を発現し続けていることが必要であることがわかったのだ。 ]]> 2012-03-31T11:25+09:00 http://ohno.coresv.com/lecture/q_and_a/qa_no.cgi?no=806&oya=655&reno=804&mode=msgview&list=new
ここでは、活性型BRAF変異を持つ細胞でも、EGFR の発現の有無で、効果が異なるということを示す。

細胞：結腸がん治療の新しい選択肢

Nature 483, 7387 (Mar 2012)

近年のがん治療法における最も重要な進歩の1つは、黒色腫の治療にベムラフェニブが使われるようになったことである。

この薬剤は、活性型BRAFがん遺伝子を阻害することで作用する。

しかし、同じように活性型BRAF変異を持つ結腸がんは一般に、ベムラフェニブに不応答である。

Prahalladたちは、この不応答性がBRAF阻害に応答して起こる上皮増殖因子受容体（EGFR）のフィードバック活性化の結果であることを明らかにした。

結腸がんとは異なり、黒色腫ではEGFRが発現していないので、ベムラフェニブ治療後にEGFRが活性化されることはない。

Prahalladたちは、この耐性機構がBRAF阻害剤とEGFR阻害剤の併用によって克服できることを実証しており、活性型BRAF変異を持つ結腸がんに対するこのような併用療法を臨床試験によって評価すべきであると提案している。

Letters to Nature p.100
News and Views p.44 ]]> 2012-03-03T09:07+09:00 http://ohno.coresv.com/lecture/q_and_a/qa_no.cgi?no=805&oya=655&reno=804&mode=msgview&list=new
以下、N Engl J Med 2012; 366 : 207 - 15.から。



RAS Mutations in Cutaneous Squamous-Cell Carcinomas in Patients Treated with BRAF Inhibitors

F. Su and others


背　景

皮膚扁平上皮癌とケラトアカントーマは、BRAF 阻害薬による治療を受けた患者によくみられる所見である。


方　法

BRAF 阻害薬ベムラフェニブ（vemurafenib）による治療を受けた患者を対象に、発癌性変異（HRAS、KRAS、NRAS、CDKN2A、TP53）の同定を目的として病変の分子解析を行った。独立した検証セットの解析を行い、頻度の高い RAS 変異についてその存在下での BRAF 阻害薬に関する機能的研究を行った。


結　果

21 腫瘍検体中 13 検体に RAS 変異（HRAS 変異 12 検体）が認められた。14 検体から成る検証では 8 検体に RAS 変異（HRAS 変異 4 検体）が認められた。したがって、標本の 60%（35 検体中 21 検体）に RAS 変異が存在し、もっとも頻度が高かったのは HRAS Q61L であった。ベムラフェニブに曝露された HRAS Q61L 変異細胞株の増殖亢進は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）経路のシグナル伝達と、ERK を介する転写の活性化に関連した。HRAS Q61L を介する皮膚発癌モデルマウスにおいて、ベムラフェニブアナログ PLX4720 は、発癌のイニシエーターでもプロモーターでもなかったが、HRAS 変異を有する病変の増殖を亢進させた。この増殖は MEK 阻害薬の同時投与によって阻害された。


結　論

ベムラフェニブによる治療を受けた患者に発生する皮膚扁平上皮癌とケラトアカントーマでは、RAS、とくに HRAS の変異が高頻度に認められる。その分子機構は、MAPK シグナル伝達の逆説的な活性化と一致しており、これらの病変の増殖亢進をもたらす。（Hoffmann-La Roche 社ほかから研究助成を受けた。ClinicalTrials.gov 番号：NCT00405587、NCT00949702、NCT01001299、NCT01006980）


（N Engl J Med 2012; 366 : 207 - 15.）
Copyright © 2012 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1105358 ]]> 2012-01-20T12:35+09:00 http://ohno.coresv.com/lecture/q_and_a/qa_no.cgi?no=804&oya=655&reno=754&mode=msgview&list=new
以下は、その臨床的な証拠である。


RAF inhibitors prime wild-type RAF to activate the MAPK pathway and enhance growth

http://www.nature.com/nature/journal/v464/n7287/abs/nature08833.html

RAF阻害薬は、RAF-MEK-ERマップキナーゼ経路と細胞増殖を活性化することがある。


KRASの活性化変異は、ヒト腫瘍の30%以上に見出され、BRAFの活性化変異は、メラノーマの40%以上に見出される。このように、マップキナーゼ経路を標的とした治療には、広範な効果が期待される。

ATP拮抗的RAFキナーゼ阻害薬は、変異型BRAF(V600E)によって発生する腫瘍に対して強い抗腫瘍効果を示すことが知られている。しかし、RASの変異によって発生する腫瘍に対しては、有効ではない。これは、マップキナーゼ・キナーゼ(MEK)阻害薬がRAS変異腫瘍に対して有効であることや、RAFがRASの下流かつMEKの上流で働くERKマップキナーゼ経路の重要なエフェクターであることと一見矛盾するように思われる。

我々は本研究で、ATP拮抗的RAFキナーゼ阻害薬が細胞の状態によって、まったく異なる正反対の働きをもつことを示す。

BRAF(V600E)腫瘍では、RAFキナーゼ阻害薬はマップキナーゼ経路を効果的に阻害し、腫瘍の増殖を抑制する。ところが驚くべきことに、KRAS変異腫瘍やRAS/RAFが正常な腫瘍では、RAFキナーゼ阻害薬は、RAF-MEK-ERK経路を逆に活性化し、細胞増殖を促進する。この活性化はRASに依存している。

野生型RAFへの阻害薬の結合は、ダイマー（二量体）形成によりRAFの活性化、細胞膜への局在化とRAS-GTP（活性型RAS）との相互作用をひきおこす。

これらの現象はRAF活性阻害とは独立しており、RAFのキナーゼ・ドメインの立体構造変化と関連している。

これらの結果から、ATP拮抗的RAFキナーゼ阻害薬は、細胞の状態によって、RAF-MEK-ERKマップキナーゼ経路の阻害、あるいは活性化というまったく正反対のもちうることが示された。さらに、これらの薬物の臨床的な使用についても新しい可能性を示した。


ということで、BRAFの特異的阻害薬は、BRAF変異腫瘍には有効だが、RAS変異腫瘍には用いるべきではないだろうと。
さらに、BRAFの特異的阻害薬を用いる場合は、皮膚の増殖性疾患や腫瘍の発生に注意すべきであろうと。。。いうことらしい。 ]]> 2012-01-20T12:30+09:00 http://ohno.coresv.com/lecture/q_and_a/qa_no.cgi?no=803&oya=98&reno=98&mode=msgview&list=new
この場合は、積極的に解熱を行ったほうが良い事になるのだが、、、、

目の前の患者さんが、この遺伝子型を持っているのかどうかは、臨床の現場では調べようもないし、まして、多型（1％を超えて存在するバリエーション）なので、決して多くの人の脳症発症機序とはいえないところが、悩みの種であるのだが。。。。


■40度以上の高熱持続が脳症発症の引き金に

　インフルエンザ脳症の患者の中には、5〜6時間以上の高熱持続が脳症発症の引き金となる症例が存在することが分かってきた。解明の決め手は、ミトコンドリアにある長鎖脂肪代謝酵素のCPT-II（carnitine palmitoyl transferase II）。この酵素の遺伝子多型（F352C、V605Lなど）の人では、40度以上の高熱が数時間続くと酵素活性が急速に失活し、ミトコンドリアはエネルギー代謝異常の状態に陥ってしまう。これにより血管内皮細胞の傷害が進み、浮腫そして脳圧亢進と突き進んでいくのだ。

　インフルエンザ脳症で亡くなった患者から提供された検体をもとに、エネルギー代謝に関連する様々な酵素活性を調べたところ、40度以上の発熱の前後で、活性に大きな変化がみられる酵素が見つかった。それがCPT-IIだった。

　同一人物からの検体だったが、40度以上の発熱後の検体では、CPT-IIの先天性酵素欠損症との診断が出ていた。しかし、発熱前の検体では、CPT-IIの酵素活性は軽度の低下を認めたものの先天性欠損症レベルにはなかった。これを機に研究がすすめられた。すなわち、CPT-IIには熱に不安定な表現型があると考え、遺伝子多型の解析を進められたのだ。

　その結果、インフルエンザ脳症の病態の中心像は血管膜の透過性亢進による脳浮腫と脳圧の異常亢進であること、エネルギー源として脂肪酸を優位に利用する血管内皮細胞で乳幼児期に障害が現われやすいこと、さらに脂肪酸代謝酵素が熱に不安定な表現型になっている遺伝子多型（熱不安定性表現型）がある患者に重症化例が集中していること――などが明らかになった。


　では、なぜCPT-IIの酵素活性が低下することが脳症発症の引き金となるのか。

　
インフルエンザに感染すると、サイトカインの産生が高まるとともにミトコンドリアのATP産生が影響を受け、もともとある糖代謝と脂肪酸代謝の2経路のうち、後者の脂肪酸代謝の依存度が増すという（図）。

この状態で、高熱の影響で脂肪代謝酵素であるCPT-IIの活性が落ちていくと、ATP産生の2経路がともに回らなくなる。結局、細胞内ATPが低下してエネルギー代謝障害の状態になってしまう。この影響は、エネルギー代謝の最も盛んな神経細胞、心筋細胞、血管内皮細胞で出始めるが、血管内皮細胞の中でもミトコンドリアが特に多い脳の血管内皮細胞で敏感に影響が現れることになる。

　エネルギー代謝障害になると、細胞間をつないでいるタイトジャンクションの崩壊を招き、血管膜の透過性亢進による脳浮腫と脳圧の異常亢進へと発展していく。


　ということで、、、根本的な対策として考えられるのは、エネルギー代謝障害の正常化だ。治療の決め手になると考えられたのは、脂質異常症の治療薬の1つであるベザフィブラートだ。

　最近Molecular Genetics and Metabolism誌に発表された論文では、健常人およびインフルエンザ脳症の患者らの線維芽細胞を使い、ミトコンドリアのエネルギー代謝に及ぼすベザフィブラートの影響を検討。インフルエンザ脳症においては、ベザフィブラートにエネルギー代謝障害を正常化する可能性があることを明らかにした。まだ細胞段階の研究結果ではあるが、インフルエンザ脳症の新たな治療法につながる成果として注目される。 ]]> 2011-12-03T11:47+09:00 http://ohno.coresv.com/lecture/q_and_a/qa_no.cgi?no=802&oya=258&reno=790&mode=msgview&list=new

肥満の2種類のマウスモデルの肝臓を使ったマイクロRNA（miRNA）マイクロアレイ解析から、肥満ではmiRNA-103とmiRNA-107の発現が増加していることがわかった。

これらのmiRNAのサイレンシングにより、グルコース恒常性とインスリン感受性が改善される。

また、肝臓あるいは脂肪でこれらのmiRNAを発現させるだけで、グルコース恒常性が障害される。

インスリンシグナル伝達の調節にかかわるタンパク質のカベオリン1が、これらのmiRNAの直接の標的遺伝子である。

このような知見は、これらのmiRNAがインスリン感受性を調節しており、2型糖尿病と肥満の治療の新たな標的候補であることを示している。

Letters to Nature p.649 ]]> 2011-07-01T12:14+09:00 http://ohno.coresv.com/lecture/q_and_a/qa_no.cgi?no=801&oya=258&reno=259&mode=msgview&list=new

アデノシン一リン酸(AMP)-活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)は、エネルギー貯蔵(AMPの蓄積)の枯渇を検知し、そして適切な代謝応答を活性化して細胞や生物のエネルギーバランスを制御している。

しかし、この説明はその全体的ストーリーを語ってはいない。

細胞のエネルギー状態は「アデニル酸の電荷(adenylate charge)」に、或いはアデノシン二リン酸(ADP)とAMPの濃度に対するアデノシン三リン酸(ATP)の濃度の比に反映される。

Oakhillたち(p. 1433 ; Bland and Birnbaumによる展望記事参照)は、AMPKの活性がAMPと同様に、ADPの濃度にも高度に鋭敏であることを示している。

AMP同様に、ADP は AMPK に結合し、そして他のタンパク質キナーゼによるリン酸化の活性化を促進している。

ADP はまた、AMPK を失活させるような AMPK の脱リン酸化を阻害する。

AMP は急速に脱アミノ化されるため、AMPと同様に ADP の検知は AMPK の制御に対して極めて重要であり、これが代謝や代謝障害から癌の増殖に至る広範囲の生物学的反応を制御している。

AMPK Is a Direct Adenylate Charge-Regulated Protein Kinase
p. 1433-1435. ]]> 2011-06-29T09:54+09:00 http://ohno.coresv.com/lecture/q_and_a/qa_no.cgi?no=800&oya=215&reno=443&mode=msgview&list=new
まず、上を踏まえて、、、、

　2005年、DP 胸腺細胞の分化決定において、米国の研究グループから画期的な成果が発表された。ヘルパーT細胞のマスター転写因子が発見されたのだ。“Th-POK（ティエイチ ポック）”と名前が付いたその転写因子を人為的に強制発現させたマウスでは、すべてのDP胸腺細胞がヘルパーT細胞に分化すること、逆にTh-POKの機能を欠損させたマウスでは、すべてのDP胸腺細胞がキラーT細胞に分化することがわかった。

つまり、DP胸腺細胞の分化決定のカギは、Th-POKが発現するかしないかにかかっていたのだ。

次に解決すべき問題は、Th-POKの発現がどのようにして制御されているかである。


　2008年2月、理研谷内らはTh-POKの発現メカニズムの解明に成功した。免疫細胞の分化に重要な働きをすると想定されていた転写因子“Runx（ランクス）”に注目した谷内は、このRunx がTh-POK遺伝子上の“サイレンサー”に結合して、Th-POKの発現を抑制していることを突き止めたのだ。

遺伝子のDNA配列には、遺伝情報をもとにつくられるタンパク質の構造が書かれた領域とは別に、遺伝子の発現を調節する制御領域とよばれる配列がある。特定の転写因子が結合することで遺伝子の発現を抑制する働きをもつ制御領域がサイレンサーだ。


それとは別に、谷内らは2002年、CD4遺伝子のサイレンサーに結合する転写因子がRunx であることを発見していた。このRunxがDP胸腺細胞の分化運命決定にも何らかの役割を果たしているのではないかと考えたのである。

そこで、谷内TLらはDP 胸腺細胞でRunxの機能を欠損させたマウスを作製し、いくつかの実験を行った。

そのマウスを調べたところ、驚くことにキラーT細胞がほとんどなくなっていたのだ。

Runxの欠損によって、キラーT細胞に分化するはずの細胞までがヘルパーT細胞に分化していたのである。


次に、Runxを欠損しているマウスがTh-POKの発現異常を引き起こすかどうかを調べた。

その結果、DP胸腺細胞では通常はほとんど発現しないはずのTh-POKが、Runxを欠損しているDP胸腺細胞では、量として40倍以上も発現していることがわかった。この結果は、DP胸腺細胞では、Th-POKの発現が積極的に抑えられていることを示している。


　そして、RunxがTh-POKの発現を抑えるメカニズムの解明に挑んだ谷内は、Th-POK遺伝子上にRunxが結合するサイレンサー領域“Th-POKサイレンサー” を発見。このTh-POKサイレンサーはヘルパーT細胞への分化のマスター転写因子Th-POKの発現を抑えるので、キラーT細胞への分化に欠かせない。

　Th-POKサイレンサーを欠損させたマウスを作製したところ、Th-POKが異常に発現し、すべてヘルパーT細胞に分化した。これらの実験から、Runx がTh-POKサイレンサーに結合して、Th-POKの発現を抑制するというメカニズムが明らかになった。

つまり、キラー細胞への分化にはRunxが必須なのだ。


　RunxがTh-POK遺伝子の発現を抑制するという成果を発表した後、谷内らはより詳細なTh-POK遺伝子の発現制御メカニズムの解明に挑どみ、2008年9月、Th-POKがTh-POK遺伝子のサイレンサーに直接結合して、同遺伝子の発現を上昇する分子メカニズムを解明。


　では、Th-POK遺伝子の発現上昇はどのように起こるのか。

谷内らのこれまでの研究からキラーT細胞への分化過程では、CD4遺伝子やTh-POK遺伝子の発現は、Runxがそれぞれのサイレンサーに結合する、つまりサイレンサーが“機能する”ことで抑えられていることがわかっている。

とすると、ヘルパーT細胞の分化過程では、逆にこれらサイレンサーが“機能しない”ため、CD4遺伝子やTh-POK遺伝子が発現できると考えられる。そのメカニズムをマウスを使って調べたところ、Th-POKがCD4サイレンサーの機能を抑えることで、CD4の発現が維持されることがわかった。さらに、Th-POKが自分自身の遺伝子内にあるTh-POKサイレンサーに直接結合し、その機能を抑えることで、Th-POK遺伝子の発現が維持されることもわかった。

　これらの実験結果から導き出したヘルパーT細胞への運命決定メカニズムは、、、

�@DP胸腺細胞が、TCRを介して外部から、ヘルパーT細胞への分化の初期シグナルを受け取ると、Th-POK遺伝子の発現が誘導される。

�A発現したTh-POKはCD4サイレンサーに結合してそのサイレンサーが働かないようにする。

�Bすると、細胞表面上のCD4の発現が維持される。

�Cその結果 TCRからのシグナル伝達が持続するので、Th-POK遺伝子の発現も持続し、Th-POKが蓄積されていく。

�D一方、Th-POKは、CD4サイレンサーだけでなく、自分自身の遺伝子内にあるTh-POKサイレンサーにも結合してそのサイレンサーが働かないようにする。

�Eで、Th-POK遺伝子の発現が維持される。従ってTh-POKがさらに蓄積されていく。

この段階になると、TCRからのシグナル伝達がなくても、Th-POKの増殖によりTh-POK遺伝子の発現が維持されるので、胸腺から全身に出ていった後もヘルパーT細胞がヘルパーT細胞であり続けることができる。。。。。



　ヘルパーT細胞への分化過程についてはここまでわかってきた。

しかし、依然として、Th-POKの初期発現誘導は謎のままでである。


おそらく�U型MHCと結合したTCRからのシグナルによるTh-POKサイレンサーの機能解除がポイントと思われるが、そのメカニズムは明らかになっていない。ただ、Th-POKを中心とした研究が進んだことで、ようやく役者が出揃ったといえる。


★大きな流れは、抗原の種類によって、『Re: TLR の何がすごいの？』のように、免疫応答の“場の雰囲気”決定によるところが大きい。。。。と、おもう。 ]]> 2011-06-28T13:04+09:00