http://ohno.coresv.com/lecture/mame_knowledge/mame_no.cgi RDF for まめ知識 http://ohno.coresv.com/lecture/mame_knowledge/mame_no.cgi?no=860&oya=349&reno=731&mode=msgview&list=new

急性骨髄性白血病（AML）では、活性化型のFLT3遺伝子内縦列重複変異が比較的頻繁に起こっている。

これらは予後不良に関連しているが、AML発症の一因となっているのかどうかはまだはっきりしていない。

FLT3キナーゼの阻害剤AC220（キザルチニブ）は、現在AML患者に対する臨床試験で評価が行われているところだが、N Shahたちは、AC220に対して抵抗性を与えるFLT3の二次変異を明らかにしている。

この変異は、AC220処理した細胞株、およびAC220の投与を受け、当初は反応を示した後に再発を見た患者に存在し、FLT3阻害物質の結合を防ぐことで抵抗性をもたらすらしい。

この研究により、一部のAML症例ではFLT3が有望な治療標的であることが確証された。

Letters to Nature p.260 ]]> 2012-05-11T10:23+09:00 http://ohno.coresv.com/lecture/mame_knowledge/mame_no.cgi?no=859&oya=212&reno=700&mode=msgview&list=new
という事は、微生物感染が自己免疫疾患の発症の引き金になるのだろうか？また、微生物により、TH17 の誘導機序が違うとの事は、何を意味するのだろうか？


免疫：微生物特異的なTH17細胞

Nature 484, 7395 (Apr 2012)

カンジダ菌（Candida albicans）と黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）のヒトへの感染は共に、インターロイキン17を産生するヘルパーT （TH17）細胞を生じる。

しかし、このヘルパー細胞が誘導される機構は2つの病原体で異なっており、応答するTH17細胞は機能的性質が異なっている。

微生物によって誘導されたT細胞分化が、分化を誘導するサイトカインそれぞれの絶対量ではなく、それらのバランスに依存することが、今回明らかにされた。

Letters to Nature p.514 ]]> 2012-04-27T10:44+09:00 http://ohno.coresv.com/lecture/mame_knowledge/mame_no.cgi?no=858&oya=297&reno=822&mode=msgview&list=new

飢餓と自己貧食(Starvation and Autophagy)

Science April 13 2012, Vol.336

飢餓は、自己貧食を刺激すると同様に、細胞周期の停止を刺激する。

これら二つの事象は結びついているのだろうか？

Leeたち（p. 225)は、腫瘍抑制因子p53と必須の自己貧食遺伝子Atg7の間の直接的な、そして栄養-感受性の相互作用を示している。

更に、Atg7の非存在下において、サイクリン-依存性のキナーゼ阻害因子p21のp53-依存性の誘発が抑制される。

このことは、Atg7-欠損細胞が飢餓条件下で細胞周期を適切に停止できないことを示している。

Atg7の欠失はp53-仲介の細胞周期の停止の機能障害をもたらす一方、Atg7-欠損細胞はp53-仲介の細胞死の経路を過剰に活性化する。

この過剰活性化の生理的重要性は、p53-仲介の細胞死の遺伝的ブロッキングにより、Atg7が除去されたマウスの新生児の生存を大きく延長しているという観測によって強調される。

Atg7 Modulates p53 Activity to Regulate Cell Cycle and Survival During Metabolic Stress ]]> 2012-04-27T10:13+09:00 http://ohno.coresv.com/lecture/mame_knowledge/mame_no.cgi?no=857&oya=438&reno=438&mode=msgview&list=new
この多くはまた、イソタイプスイッチと呼ばれるプロセスを通して、それらが分泌している抗体のクラスを変える。

このプロセスの際に、或る細胞は死んでいく。

しかしながら、これらの細胞が自らの異なる運命を確率論的な、或いはプログラムされた様式で獲得しているのかどうかは不明である。

Duffyたち（p. 338,1月5日号電子版）は単一細胞トラッキング法を用いて、刺激されたBリンパ球の分裂、形質芽細胞への分化、イソタイプスイッチ、及び死に関するその時間を決定した。

統計的解析と数学的モデルにより、これらの細胞の運命決定はランダムな時計の結果であることが明らかになった：どのタイマーが最初に終わるか（分裂、分化、或いは死）が、その細胞の運命を決めていた。

Barnettたち（p. 342,12月15日号電子版）は、非対称性の細胞分裂（これはT細胞におけるエフェクター細胞の運命決定に寄与していると考えられている）が、Bリンパ球において作用しているかどうかを決定するために調べた。

実際に、祖先の極性タンパク質に加えて、胚中心のBリンパ球のアイデンティティの開始と維持にとって重要な因子は、非対称的に分布し、そして細胞分裂の間その非対称性を維持していた。

Science January 20 2012, Vol.335

Activation-Induced B Cell Fates Are Selected by Intracellular Stochastic Competition
Asymmetric B Cell Division in the Germinal Center Reaction ]]> 2012-01-28T13:07+09:00 http://ohno.coresv.com/lecture/mame_knowledge/mame_no.cgi?no=856&oya=147&reno=541&mode=msgview&list=new
Kesslerたちは、Mycによって駆動される腫瘍形成を支える遺伝子産物を探索した(p. 348,12月8日号電子版; またEvanによる展望記事参照のこと)。

スクリーニングによって薬理学的に扱いやすい標的として浮かび上がってきたのは、ユビキチン様タンパク質(SUMO)活性化酵素複合体SAE1/2で、これは、タンパク質の振る舞いと機能を変化させる翻訳後修飾(SUMOylation)を触媒するものである。

SUMOylationはMyc転写反応を制御することがわかり、それを抑制するとMyc依存的乳癌細胞における有糸分裂の欠損とアポトーシスが引き起こされたのである。

Science January 20 2012, Vol.335

A SUMOylation-Dependent Transcriptional Subprogram Is Required for Myc-Driven Tumorigenesis ]]> 2012-01-28T13:03+09:00 http://ohno.coresv.com/lecture/mame_knowledge/mame_no.cgi?no=855&oya=297&reno=299&mode=msgview&list=new
細胞は、アミノ酸が不足してくると、自己貪食を活性化させて、現存の細胞の成分を消化することがある。

しかし、アミノ酸の枯渇をどのように検知しているかははっきりしていなかった。

哺乳類ラパマイシン標的タンパク質複合体1(mTORC1)は、このプロセスの主要制御因子であり、アミノ酸が存在するときにはリソソームに局在化していて、自己貪食を抑制している。

Zoncuたちは、低分子干渉RNA技術を用いて、mTORC1シグナル伝達に必要なリソソームの成分を検索した(p. 678; またAbrahamsenとStenmarkによる展望記事参照のこと)。

空胞のH+ATP分解酵素が、これはリソソームの酸性化に機能するものだが、リソソーム内にあるアミノ酸を検知するのにも必要であることも明らかになった。

このタンパク質は、アミノ酸依存的な様式で、mTORC1複合体に関連するタンパク質と直接相互作用していた。

mTORC1 Senses Lysosomal Amino Acids Through an Inside-Out Mechanism That Requires the Vacuolar H+-ATPase
pp. 678-683 ]]> 2011-11-19T09:38+09:00 http://ohno.coresv.com/lecture/mame_knowledge/mame_no.cgi?no=854&oya=296&reno=853&mode=msgview&list=new
Science October 28 2011, Vol.334 によれば、、、、

BRCA1腫瘍抑制因子は、遺伝性の乳癌および卵巣癌をもたらす生殖細胞系列変異の標的として、1994年に同定された。

E3ユビキチンリガーゼとしての生化学活性など、BRCA1の多様な細胞機能は明確にされてきたが、その腫瘍抑制における役割は不明なままである。

Shakyaたちは、遺伝性乳癌のマウスモデルを使って、BRCA1領域のどの部分が乳房の発癌を防ぐのに必要かを明確にした(p.525; またGreenbergによる展望記事参照)。

BRCA1による腫瘍抑制にはBRCTホスホ-認識領域が重要である一方、ユビキチンリガーゼ活性はそうではなかったので、腫瘍抑制におけるBRCA1の機構上の役割についての現行の仮定は、挑戦を受けるかっこうになっている。 ]]> 2011-11-11T12:27+09:00 http://ohno.coresv.com/lecture/mame_knowledge/mame_no.cgi?no=853&oya=296&reno=298&mode=msgview&list=new

BRCA1タンパク質は、遺伝性乳がんおよび卵巣がんと関連のある腫瘍抑制因子である。

今回I Vermaたちは、BRCA1の発がんに関係すると思われる、これまで知られていなかった機能について報告している。

マウスでBRCA1が欠損すると、構成的ヘテロクロマチンの完全性が損なわれ、ヒストンH2Aのユビキチン化解消によりサテライト反復配列領域での遺伝子サイレンシングが障害されることが明らかになった。

BRCA1を欠損するヒト乳がん検体でも、サテライト反復配列の転写異常が起こっており、BRCA1の欠損はゲノム不安定性の原因となって腫瘍発生につながる可能性がある。

Articles p.179
News and Views p.169 ]]> 2011-09-09T10:04+09:00 http://ohno.coresv.com/lecture/mame_knowledge/mame_no.cgi?no=852&oya=788&reno=788&mode=msgview&list=new
サイトカインであるTSLP（thymic stromal lymphopoietin）は、アレルギー性炎症のマスタースイッチとされている。

今回、TSLPが骨髄前駆細胞からの好塩基球分化を誘導すること、また末梢の好塩基球をインターロイキン-3（IL-3）非依存的に活性化することが示された。

TSLPによって誘導された好塩基球は、IL-3依存性の好塩基球とは表現型も機能も異なっていて、2型ヘルパーT細胞に関連するアレルギー疾患に重要な役割を担っていると考えられる。 ]]> 2011-09-09T09:56+09:00 http://ohno.coresv.com/lecture/mame_knowledge/mame_no.cgi?no=851&oya=410&reno=689&mode=msgview&list=new

濾胞性リンパ腫とびまん性大細胞型B細胞リンパ腫は最もよく見られる非ホジキンリンパ腫だが、それらを引き起こす突然変異は、長年にわたる研究にもかかわらずよくわかっていなかった。

今回、全ゲノム塩基配列解読にトランスクリプトーム解析を組み合わせ、追加症例の腫瘍で候補遺伝子について再シーケンス解析を行い、これらの腫瘍ではヒストンメチルトランスフェラーゼとアセチラーゼに高頻度で変異が見られることが明らかになった。

リンパ腫発生ではクロマチンの生物学的特性がこれまであまり重要視されてこなかったが、この研究はその重要性を示唆している。 ]]> 2011-08-19T10:18+09:00